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一致性评价释疑：为什么“溶出一致≈疗效一致”？

2017-08-19 06:59:45

　　随着我国仿造药质量与疗效1致性评价工作的进展，被行业漠视多年的制剂的重要性终究被广泛认知。由于该项工作仅针对口服固体制剂，被荒废好久的体外溶出度研究瞬间成为行业焦点。

　　这令笔者联想到1997年日本药监局展开的《药品品质再评价工程(以下简称“工程”)》。由于两国制药行业发展史极其类似，出现的问题也如出1辙(部份已上市口服固体制剂安全无效)，故该国作法与经验值得我国效仿和鉴戒。

　　为此，本文对工程总设计师青柳神男先生(时任日本国家药品检验所药品部1室主任)于2002年8月发表的“日本版橙皮书”进行翻译和解读。通过介绍“日本版橙皮书”的来龙去脉与发展历程，深入论述体外溶出、体内BE和临床疗效3者间关系，并结合我国口服固体制剂仿造药质量评价进行讨论，以供同仁参考。

　　值得关注的是，“日本版橙皮书”收录了经“药品品质再评价工程”确认与原研药具有相同溶出行动的仿造药品，还记载了溶出度实验法、质量标准、再评价进展情况等信息；特别是给出了参比制剂在各生理pH值的多条溶出曲线，这对未来的品质监管和预测药物在体内吸收等诸多方面均提供了强有力的技术支持。

　　笔者2003年8月⑵004年2月曾在日本国家药品检验所药品部进修，师承青柳老师，系统地学习了工程实行细节，并深切感遭到日本的工作理念并不是寻求完善无缺和四平八稳，而是根据本国现状与本土企业实际情况，制定出因地制宜、活学活用的政策要求，从而实现在监管框架下帮助和增进企业发展，并且在专业上的应用非常强调实用性和可操作性。

　　日美橙皮书的PK

　　日本版重视体外溶出度实验，美国版重视体内BE实验

　　“美国版橙皮书”收录了具有与原研药体内生物利用度相同的仿造药；而“日本版橙皮书”则收录了具有与原研药体外溶出行动1致的仿造药。

　　在口服固体制剂仿造药质量评价方面，日本主要有以下3个观点：①只要体外溶出行动与原研药1致，二者的临床疗效就几近1致；②溶出1致，生物等效性(BE)实验就几近没有失败的，所以BE实验在某种程度上乃至可疏忽；③判断仿造药品质的评价体系“溶出+BE实验=疗效1致”，可以变成“溶出1致≈疗效1致”。

　　而与之构成鲜明对照的是：美国FDA更看重体内BE实验，对体外溶出不甚重视(但或许韬光养晦)。

　　橙皮书最早由美国FDA发行。由于封面为橙色，故人们习惯称之为“橙皮书”，其全称为“经批准的、临床疗效相同的药品”。由于其中含有大量仿造药，故只能通过不同的商品名来辨别，但这些仿造药均与原研药进行了BE实验验证。该书发行的目的是公布具有与原研药临床疗效相同的仿造药，从而增进仿造药使用，终究为下降患者医疗费用和国家医保支出做出贡献。

　　日本版封面也采取了橙色，但名称改成《医疗用药品品质情报集(暨日本药典第3部)》，由厚生省药品管理局审查管理课(相当于我国注册司)制作、药事日报社发行。日本药监局将“橙皮书”作为日本药典第3部，可见其对溶出度实验的重视程度；且由于该书作为药典的1部份，故为今后市场监管抽查多条溶出曲线奠定了法规根据。

　　1997年，在日本开始的药品品质再评价工程是通过溶出行动1致性的评价手段来验证已上市仿造药(包括已采取人体BE实验验证过的)质量是不是同等于原研药。该实验涵盖了人体内消化道pH值全范围(1.2～6.8)，为此书中收载了经认定的各品种参比制剂多条特点溶出曲线，且为科学准确地建立起这些曲线，采取了分5步制定的流程。

　　由于日本版是以溶出1致性作为评价指标，虽与美国以BE实验为评价指标不同，但目标是1致的，即促使仿造药的临床疗效同等于原研药，只不过采取的手段不同罢了。

　　“溶出度实验”为什么受青睐？

　　日本重视体外溶出度实验的3个理由

　　那末，溶出1致就1定能保证临床疗效1致吗？笔者的回答是：虽然说没法完全保证，但可显著避免临床疗效不1致！同时，溶出度实验相比于BE实验，具有事半功倍、多快好省等诸多优点。

　　尽人皆知，“日本橙皮书”产生的缘由：1是政府鼓励通过使用仿造药下降医疗费用的支出；2是随着仿造药生物等效性实验评价法的发展衍生而成。

　　日美两国政府均苏醒地意想到：惟有大量便宜的仿造药上市，才能控制医疗费用的不断上涨；而到达该目标的条件是仿造药质量要同等于原研药；假定劣于原研药，就没法也不应使用该仿造药。

　　理由1辨别仿造药与原研药的质量差异

　　仿造药与原研药在疗效上的差异问题，早在1960年欧美就有地高辛制剂和甲苯磺丁脲制剂临床疗效差异显著的报导。其缘由是处方与工艺的不同致使主成份在体内的溶出和吸收不同，终究使得血药浓度不同。

　　由此，为确保仿造药临床疗效同等于原研药，二者的体内生物利用度应首先相同，也就是通常所说的需进行BE实验验证，为此各国药监局均推出了仿造药研发申报必须进行该实验的规定，即采取AUC、Cmax、Tmax等参数来评价二者在体内的吸收速度与程度是不是1致。

　　同时，随着体外溶出度实验技术的发展和进步，人们逐步认知到：可采取该实验来推断药物在体内的释放特性，并逐步演化成采取该实验进行药物的品质管理。

　　《日本橙皮书》中写到，虽然没有仿造药与原研药医治效果出现明显差异的报导，但溶出行动和生物利用度存在差异的研究报告其实不少见，乃至有服用后药片未崩解、以原型被排泄出的报告都存在。由此，有理由怀疑，出现以上情形的仿造药，临床疗效会有问题，并有责任立即停止这些安全无效药物的供应。

　　理由2弥补BE实验本身局限性

　　《日本橙皮书》指出，仿造药的生物利用度与原研药存在差别，主要是因政府批准时所采取的评价法有问题。1980年前，日本国家局仅要求进行动物实验来验证血药浓度1致性，但这没法保证人体内生物利用度1致。1980年后，虽然要求将动物改成人体，但并未要求企业进行仿造制剂体外溶出行动与原研制剂的全面比较研究，因此可以说品质监管仍然不够充分，这主要是由于BE实验本身存在的不足而至。

　　美国Hatch-Waxman法案推出BE实验时有1个核心条件：假定在健康人群中获得的生物等效性研究数据对患者是同等的。日本学者经研究发现：在很多情形下该假定不成立，因年轻人体内环境与中老年人相差甚远，但苦于伦理要求没法采取各年龄段、男女各半方式进行BE实验；且实验费用高昂、企业没法承受。因此，日本首创性地采取体外溶出评价手段来弥补BE实验的局限性。

　　另外，在日本，随着老年化社会的进展，胃酸缺少人群日趋增多。研究表明，pH值的变化将显著影响药物的生物利用度。这揭露出：必须要求企业在进行仿造药研发时进行多介质溶出行动的比较研究，且应1致。

　　根据以上研究结论，1997年厚生省修订了《仿造药生物等效性实验指点原则》，要求仿造药研发时必须进行pH 1.0～7.0范围的溶出行动比对研究，并应1致。倘若出现不1致，其后的生物等效性实验必须采取胃酸缺少人群或该药物适应症人群作为BE实验受试者。通过该修订，日本当局便有信心保证，其批准的仿造药的质量与原研药出现临床疗效不1致的可能性几近不存在了。

　　另外一种情况，如仿造“非那雄胺制剂”和“盐酸坦索罗辛缓释制剂”，倘若出现体外溶出行动不1致的某条溶出曲线，日本药监局会要求该仿造药企业必须采取18～24位老年男性作为BE实验受试者，由于该药的适应症仅针对此类人群。如此，日本仿造药企业均极其务实地将各条溶出曲线做到1致后再来申报，此举极大地增进了该国制剂水平的提升。

　　理由3替换已上市仿造药再评价工作的“BE实验”

　　《仿造药生物等效性实验指点原则》修订后，衍生出“已批准上市的仿造药按新评价法，若出现体外溶出行动与原研药不1致现象，如何应对”的新课题。为此，厚生省原安全科设立了“重新评估已上市药物资量”的研究课题与国家工程。

　　经研究，日本发现很多已上市药物的体外溶出行动与原研药不1致，担心这些药物的体内生物利用度在某类患者体内也会与原研药不1致，从而影响临床疗效。对此，日本专家组1致认为：如采取人体BE实验对已上市大量药物进行再评价，不管是时间、费用和资源等诸多方面都面临巨大挑战，由此想到采取简单易行的溶出度实验来替换BE实验。与后者相比，前者可敏锐地揭露出不同来源制剂间的溶出行动是不是1致，且1旦出现不1致，就极有可能出现在某类患者体内生物利用度不1致的情况。

　　终究，专家组1致认为：针对仿造药，通过与原研药比较pH 1.0～7.0溶出行动，只要均1致，则出现生物不等效的几率是极低的。同时，还确认了“体外溶出1致、体内生物利用度不1致的案例是极少”的客观事实。为此，专家组以该专业理念为立足点开始实行品质再评价工程，并将确认了溶出行动1致性的仿造药品目录收载于“日本橙皮书”中公然出版。

　　从“日本版橙皮书”的来龙去脉可知，日本学者其实不唯美国马首是瞻，而是首创性地采取多条溶出曲线评价手段，值得我们沉思。

　　溶出度实验具有极高的使用价值

　　可在仿造药研发、生产、质控、监管、临床使用等方面发挥出巨大作用

　　由于“日本橙皮书”详实记录了各品种参比制剂的溶出度实验法、多条特点溶出曲线、溶出度质量标准、品质再评价进展步骤等大量信息，所以其具有了极高的使用价值。如“揭露并公然参比/原研制剂在pH 1.2～6.8范围的多条特点溶出曲线”就属全球首创。

　　首先，我们可从这些曲线的形状预测出药物在体内消化道的释放行动，例如各pH值溶出曲线均1致的药物，我们即可认为其在体内的吸收、即产生有效血药浓度不会受人体环境的影响，即在任何人群体内的生物利用度均良好；反之，在6.8介质中释放缓慢的药物，我们即可推测其在胃酸缺少患者体内释放可能存在问题，从而致使有效性出现问题。

　　其次，从多条溶出曲线形状和API在各pH值介质中的溶解度，我们还可洞悉制剂优劣。除缓控释制剂和肠溶制剂外，各pH值介质中的溶出行动应与溶解度正相干，倘若未出现此情形，我们则怀疑制剂质量有问题。

　　第3，以公然的参比制剂多条特点溶出曲线为基础，我们可以监测各仿造药企业的产品是不是与其1致；这1做法相比仅规定下限的溶出度质量标准而言要严格很多，从而促使我们药监部门贯彻实行对仿造药质量的长时间有效监管，并终究肩负起“为广大民众提供品质良好、质量均1稳定仿造药”的崇高使命。

　　以上这些溶出度实验的特点，是BE实验没法比拟的，且BE实验仅能进行1次、未来没法重现，这样的评价手段，我们还有必要抱残守缺吗？

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