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TROPION-Lung01 III期临床研究显示，Dato-DXd与化疗相比，可改善既往...

2023-10-27 13:00:37

阿斯利康和第一三共共同开发的Dato-DXd将总试验人群的疾病进展或死亡风险降低了25%，将非鳞状肺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了37%
在仍有巨大临床需求未被满足的人群中，相较于多西他赛，Dato-DXd是首个具有统计学意义且显著延长PFS的抗体偶联药物

上海2023年10月24日 /美通社/ -- 关键III期临床研究TROPION-Lung01的阳性结果表明，与目前的标准治疗-多西他赛相比，datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)在接受过至少一种疗法的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，主要研究终点无进展生存期(PFS)具有统计学意义的显著改善。

这些结果于西班牙马德里举行的欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)2023年大会(LBA12)的主席研讨会期间，在Dato-DXd两场报告中的第二场对外公布。

Datopotamab deruxtecan 是由阿斯利康和第一三共联合开发的一种独特设计靶向 TROP2 的 DXd 抗体偶联药物(ADC)。

据盲态独立中央审查(BICR)的评估，与多西他赛相比，Dato-DXd将疾病进展或死亡的风险降低了25%（风险比[HR]0.75；95%置信区间[CI]0.62-0.91；p=0.004）。使用Dato-DXd治疗的患者，中位PFS为4.4个月，而使用多西他赛治疗的患者，中位PFS为3.7个月。结果还显示，接受Dato-DXd治疗的患者，客观缓解率(ORR)为 26.4%，而接受多西他赛治疗的患者，其ORR为12.8%。

在非鳞状NSCLC患者当中，Dato-DXd表现出具有临床意义的获益，根据BICR的评估，与多西他赛相比，疾病进展或死亡风险降低了37%（HR 0.63；95% CI 0.51-0.78）。使用Dato-DXd治疗的患者，中位PFS为5.6个月，而使用多西他赛治疗的患者，中位PFS为3.7个月。Dato-DXd组观察到的确认ORR为31.2%，包括4例完全缓解(CR)，而多西他赛的ORR为12.8%，且没有患者达到CR。Dato-DXd并未表现出对鳞状NSCLC患者的PFS获益。

双主要终点中的另外一个总生存期(OS)的中期结果显示，在总人群（HR 0.90；95% CI 0.72-1.13）和非鳞状肿瘤患者（HR 0.77 95% CI： 0.59-1.01）中，Dato-DXd优于多西他赛，然而，在数据截止时结果尚未达到统计学差异。该试验正在进行中，将在最终分析中评估OS。

该临床试验的研究者、加州大学洛杉矶分校医疗中心胸内肿瘤专家Aaron Lisberg博士表示：“晚期非小细胞肺癌患者从目前的标准二线治疗多西他赛中获益有限，且该疗法毒性较大。使用Dato-DXd观察到无进展生存期的改善，尤其是针对非鳞状患者。而与多西他赛相比，这种抗体偶联药物所带来的耐受性方面的改善，对肺癌患者而言是一个重大进步。”

阿斯利康全球执行副总裁、肿瘤治疗领域研发负责人Susan Galbraith表示：“Dato-DXd对于我们预想的未来至关重要，抗体偶联药物不但会改善并且最终取代多种癌症类别中根深蒂固的标准治疗，例如化疗。TROPION-Lung01的结果首次证明，对于晚期非小细胞肺癌患者，抗体偶联药物相较于传统化疗，可以延缓疾病进展或死亡。与化疗相比，Dato-DXd的治疗中严重不良事件发生率也较低，这一点尤其值得注意。”

第一三共研发部全球负责人、医学博士Ken Takeshita表示：“在ESMO上展示的Dato-DXd的两项关键临床研究中的第二项结果，为DXd抗体偶联药物技术在不同靶点和不同癌症类型中发挥临床治疗的潜能提供了进一步支持。在非鳞状肺癌患者中看到的获益尤其鼓舞人心，加之TROPION-Lung05的研究结果，这些数据表明Dato-DXd也许将在治疗非小细胞肺癌患者中发挥重要作用，而目前这些患者在初治后的有效治疗选择非常有限。”

在TROPION-Lung01试验中，Dato-DXd没有发现新的安全性问题。Dato-DXd的中位治疗持续时间为4.2个月，而多西他赛的中位治疗持续时间为2.8个月。在Dato-DXd组和多西他赛组中，分别有25%和41%的患者发生3级或以上的治疗相关不良事件(TRAE)。最常见的3级或以上的TRAE是中性粒细胞减少症（1%、23%）、口腔炎（6%、1%）、贫血（4%、4%）、无力（3%、2%）、恶心（2%、1%）和疲劳（1%、2%）。

在Dato-DXd组和多西他赛组中，分别有3%和1%的患者发生了3级或更高级别的药物相关间质性肺病(ILD)事件。在Dato-DXd组中，有七起5级ILD事件(2%)被独立委员会判定为与药物相关。治疗研究者认为其中四例病例的主要死亡原因归因为疾病进展所致。在七起判定的5级ILD事件中，四起(1.7%)发生在非鳞状NSCLC患者中，三起(4.6%)发生在鳞状NSCLC患者中。在多西他赛组中，发生了1例经判定与药物相关的5级ILD事件(0.3%)。

按肿瘤组织学分类的患者入组情况，各个治疗组与现实世界的发病率相一致，Dato-DXd组和多西他赛组中分别有78%和77%的患者患有非鳞状癌。在两个组中，17%的患者的肿瘤表达有可靶向的基因组改变，例如表皮生长因子受体（EGFR）突变。截至2023年3月29日的数据截止，52名患者仍在接受Dato-DXd治疗，17名患者仍在接受多西他赛治疗。

TROPION-Lung01疗效摘要

总试验人群
	Datopotamab deruxtecan (n=299)	多西他赛(n=305)
中位PFS (95% CI) i	4.4个月(4.2-5.6)	3.7个月(2.9-4.2)
HR (95% CI)	0.75 (0.62-0.91)
p值 ii	p=0.004
中位OS (95% CI) iii	12.4个月(10.8-14.8)	11.0个月(9.8-12.5)
HR (95% CI)	0.90 (0.72-1.13)
ORR,确认(95% CI) i,iv	26.4% (21.5-31.8)	12.8% (9.3-17.1)
CR率	1.3 %	0 %
PR率	25.1 %	12.8 %
中位DoR (95% CI) i	7.1个月(5.6-10.9)	5.6个月(5.4-8.1)
非鳞状非小细胞肺癌
	Datopotamab deruxtecan (n=229)	多西他赛(n=232)
中位PFS (95% CI) i	5.6个月(4.4-7.0)	3.7个月(2.9-4.2)
HR (95% CI)	0.63 (0.51-0.78)
OS HR (95% CI) iii	0.77 (0.59-1.01)
ORR,确认 i,iv	31.2 %	12.8 %
中位DoR i	7.7个月	5.6个月
鳞状非小细胞肺癌
	Datopotamab deruxtecan (n=70)	多西他赛(n=73)
中位PFS (95% CI) i	2.8个月(1.9-4.0)	3.9个月(2.8-4.5)
HR (95% CI)	1.38 (0.94-2.02)
OS HR (95% CI) iii	1.32 (0.87-2.00)
ORR,确认 i,iv	9.2 %	12.7 %
中位DoR i	5.9个月	8.1个月

CI，置信区间；CR，完全缓解；DoR，缓解持续时间；HR，危险比；ORR，客观缓解率；OS，总生存；PFS，无进展生存；PR，部分缓解

ⁱ由BICR评估

ⁱⁱ p值的预设边界为0.008

ⁱⁱⁱ Dato-DXd组和多西他赛组的中位随访时间分别为11.8个月和11.7个月，OS数据尚不成熟

^iv ORR为（完全缓解+部分缓解）

TROPION-Lung05研究结果

II期临床研究TROPION-Lung05的初步结果显示，Dato-DXd在重度经治的局部晚期或转移性NSCLC患者中表现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，这些患者具有可靶向的基因组改变，其中包括EGFR突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排。这些数据已在10月21日星期六举办的ESMO 2023大会(1314MO)上公布。

在总试验人群(n=137)中，Dato-DXd的确认ORR为35.8%，包括4例CR和45例部分缓解，疾病控制率(DCR)为78.8%。中位PFS为5.4个月。在占比最大的亚组——EGFR突变患者(n=78)中，Dato-DXd的ORR为43.6%，DCR为82.1%。

最常见的3级或以上的TRAE为口腔炎（10%）、贫血（6%）、食欲下降（4%）和疲劳（4%）。有五起ILD事件(4%)被独立委员会判定为与药物相关，其中包括四起1或2级事件和一起5级事件。

关于非小细胞肺癌 每年全世界约有100多万人被诊断为晚期NSCLC。^[2],[3] 约30%和70%的NSCLC肿瘤分别为鳞状或非鳞状组织学肿瘤，后者包括腺癌和大细胞癌。^[1]虽然免疫治疗和靶向治疗改善了一线治疗的结果，但大多数患者最终会出现疾病进展并接受化疗。^[4-6]数十年以来，在缺乏其他治疗选择的情况下，尽管疗效有限且伴有已知副作用，但化疗一直是晚期NSCLC患者可用的最后的治疗方式。^[4-6]

TROP2是一种跨膜糖蛋白，在大多数NSCLC肿瘤中广泛表达。^[7]目前尚无TROP2靶向的ADC获批用于治疗肺癌。^[8],[9]

关于TROPION-Lung01研究 TROPION-Lung01是一项正在进行的全球随机多中心开放标签的III期试验，旨在评估Dato-DXd(6.0 mg/kg)与多西他赛(75 mg/m²)在局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性，患者之前接受过至少一种治疗，伴或不伴可靶向的基因组改变。具有可靶向基因组改变的患者之前接受过铂类化疗和已获批的靶向治疗。没有已知可靶向基因组改变的患者之前曾同时或序贯接受过铂类化疗和PD-1或PD-L1抑制剂治疗。

TROPION-Lung01的双重主要终点为由BICR评估的PFS以及OS。关键的次要终点包括研究者评估的PFS、ORR、DoR、至缓解时间、由BICR和研究者评估的DCR，以及安全性。

TROPION-Lung01在亚洲、欧洲、北美和南美的中心入组了约600名患者。获取更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。

关于TROPION-Lung05研究 TROPION-Lung05是一项正在进行的全球多中心单组开放标签的II期研究，旨在评估Dato-DXd(6.0 mg/kg)对于局部晚期或转移性、具有可靶向的基因组改变NSCLC患者的疗效和安全性，，入组患者既往接受过至少一次酪氨酸激酶抑制剂和至少一次含铂化疗（联合或部联合其他全身疗法）且发生疾病进展。具有一个或多个基因组改变（包括EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET或MET），且之前接受过最多四线治疗的患者可参加该研究。

该试验的主要终点是ORR，由BICR进行评估。次要疗效终点包括DOR、可测量肿瘤直径总和的最佳百分比改变、DCR、临床获益率、PFS、至缓解时间以及OS。安全性终点包括治疗中出现的不良事件和其他安全性指标。TROPION-Lung05在全球入组了137名患者。获取更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。

关于Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一种TROP2靶向的ADC新药。Dato-DXd采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤管线中六个领先的ADC之一，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目之一。Datopotamab deruxtecan由与札幌医科大学合作开发的人源化抗 TROP2 IgG1单克隆抗体组成，通过四肽可裂解连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种exatecan衍生物，DXd）相连。

一项有超过12个临床试验的全面研发项目，叫做TROPION，正在全球范围内进行，旨在评估Dato-DXd在多个肿瘤中的疗效与安全性，包括NSCLC、三阴性乳腺癌、以及HR阳性且HER2低或阴性的乳腺癌。除了TROPION项目之外，几项正在进行的试验也在评估Dato-DXd的新型联合方式。阿斯利康还在研究一种潜在的诊断测试，以帮助识别最有可能从datopotamab deruxtecan治疗中获益的患者。

关于与第一三共的合作 阿斯利康和第一三共于2019年3月就Enhertu，以及于2020年7月就datopotamab deruxtecan共同开发和商业化达成全球合作。日本除外，第一三共在日本保有每一个ADC的独家权利。第一三共负责Enhertu和datopotamab deruxtecan的制造和供应。

关于阿斯利康在肺癌领域的研究 阿斯利康正致力于通过早诊早治提高肺癌患者的治愈率，同时推动相关技术不断向前发展，以改善耐药患者和晚期患者的治疗结局。通过定义新的治疗靶点和评价创新疗法，阿斯利康致力于实现将最合适的药物用于能最大化获益的患者。

公司丰富的产品组合包括领先的肺癌药物以及下一阶段的创新药物，包括奥希替尼和吉非替尼；度伐利尤单抗和tremelimumab；与第一三共合作开发的T-DXd（trastuzumab deruxtecan) 和Dato-DXd（datopotamab deruxtecan）；与和黄医药合作开发的赛沃替尼；以及横跨各种作用机制的新药及其组合的产品管线。

阿斯利康是全球Lung Ambition Alliance的创始成员，该全球性联盟致力于加快创新步伐，并为肺癌患者提供包括治疗和治疗以外的具有意义的改善措施。

关于阿斯利康在肿瘤领域的研究 阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。

阿斯利康的肿瘤业务专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了领先全行业的多元化产品组合和渠道，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。

阿斯利康的愿景是重新定义肿瘤治疗并在未来攻克癌症。

声明：本文可能涉及尚未在中国获批的产品或适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。

参考文献：

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^[4].Chen R, et al. Emerging therapeutic agents for advanced non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2020;13(1):58.

^[5].Majeed U, et al. Targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer: current advances and future trends. J Hematol Oncol. 2021;14(1):108.

^[6].Pircher, A, et al. Docetaxel in the Treatment of Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) – An Observational Study Focusing on Symptom Improvement. Anticancer Research. 2013;33(9):3831-3836.

^[7].Mito R, et al. Clinical impact of TROP2 in non‐small lung cancers and its correlation with abnormal p53 nuclear accumulation. Pathol Int. 2020;70(5):287-294.

^[8].Rodríguez-Abreau D et al. Pemetrexed plus platinum with or without pembrolizumab in patients with previously untreated metastatic nonsquamous NSCLC: protocol-specified final analysis from KEYNOTE-189. Ann Onc. 2021 Jul;32(7): 881-895.

^[9].American Cancer Society. Targeted Drug Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Available at: https://www.cancer.org/cancer/types/lung-cancer/treating-non-small-cell/targeted-therapies.html. Accessed May 2023.

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