优赫得®在华获批成为首个且唯一*靶向HER2突变晚期非小细胞肺癌ADC药物

开启肺癌靶向HER2 ADC治疗新时代

基于DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05的研究结果，德曲妥珠单抗为既往经治的晚期HER2突变肺癌患者带来具有临床意义的改善

上海2024年10月14日 /美通社/ -- 2024年10月9日，由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的优赫得^®（英文商品名：Enhertu^® ，通用名：注射用德曲妥珠单抗）获中国国家药品监督管理局附条件批准，用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，标志着我国HER2突变晚期NSCLC正式步入了精准治疗时代。

德曲妥珠单抗是一款独特设计靶向HER2的抗体偶联药物 (ADC)，在多个肿瘤治疗中具有巨大潜力。德曲妥珠单抗于2023年2月在中国首次获批上市，不到2年时间，已接连获批了单药治疗既往接受过抗HER2药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者；或既往在转移性阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）晚期乳腺癌患者以及单药治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者。本次是该药物在国内批准上市的第四个适应症，而且是国内首个且唯一*获批用于治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的ADC药物，正式开启了中国肺癌ADC治疗时代，将为HER2突变的晚期肺癌患者带来更好的生存获益。

此次附条件批准是基于DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05 II期临床试验的积极结果。该适应症的完全批准将取决于开展的确证性试验的临床获益。DESTINY-Lung02试验招募了来自包括日本、韩国和中国台湾等地区既往接受过治疗的 HER2 突变转移性非小细胞肺癌患者，评估德曲妥珠单抗5.4mg/kg治疗这类患者的疗效。经盲法独立中央审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR）为49.0%（95% CI: 39.0, 59.1），中位缓解持续时间（DoR）为16.8个月（95% CI: 6.4, NE），中位无进展生存期（PFS）为9.9个月（95% CI: 7.4, NE），中位总生存期（OS）为19.5个月（95% CI: 13.6, NE）。

DESTINY-Lung05是一项在中国开展的开放性、单臂、多中心的DESTINY-Lung02桥接研究，共纳入72例晚期经治HER2突变非小细胞肺癌患者。经独立中心审查（ICR）评估的客观缓解率（ORR）为58.3%（95% CI: 46.1，69.8），证实了德曲妥珠单抗治疗中国HER2突变的晚期肺癌患者与全球总体人群的获益趋势一致，且在DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05临床试验中均未发现新的安全性问题。

此前，基于DESTINY-Lung02的积极结果，德曲妥珠单抗已先后获得美国、日本和欧盟等45个国家的批准，用于治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌患者，也是全球首个针对该类型患者的靶向药物，并获得美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的一致推荐^[1]_,[2],[3]。

肺癌是位居我国发病率和死亡率第一的恶性肿瘤^[4]，虽然近几年来靶向和免疫治疗显著改善了肺癌患者的生存期，但仍有一部分患者无法从中获益。在中国，每年有超过一百万人确诊肺癌，占全球肺癌患者的40%以上，其中大多数患者确诊时已是晚期^[5],[6],[7]，约有2%-4%的非小细胞肺癌患者存在HER2突变^[8],[9]，在ADC疗法面世之前，化疗或免疫治疗对HER2突变非小细胞肺癌的疗效十分有限，与其他常见突变（如EGFR/ALK/ROS1）的NSCLC患者相比，HER2突变患者的整体疗效和预后都更差。 此外，精准诊断是精准治疗的重要前提，只有精确识别出肺癌中的HER2变异，才能让HER2突变的肺癌患者获益于靶向HER2 ADC药物。因此，及早开展HER2精准检测对于HER2突变NSCLC的诊断和治疗具有重要意义。《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性非小细胞肺癌诊疗指南(2024版)》推荐对不可手术的III期和IV期非小细胞肺癌患者进行HER2基因的突变和扩增检测，这一推荐进一步凸显了HER2检测在肺癌诊疗中的重要性。

DESTINY-Lung05研究的主要研究者、吉林省癌症中心主任、吉林省肺癌诊疗中心主任、国际肺癌联盟（IASLC）罕见肿瘤专委会委员程颖教授表示："在中国，尽管近年来非小细胞肺癌的治疗已取得了许多突破，但 HER2 突变肺癌患者的治疗选择却很少，而且尚未有针对这类型突变的药物。德曲妥珠单抗肺癌适应症的获批能为这类患者提供至关重要的新型靶向治疗。"

广东省人民医院首席专家、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授表示："HER2基因突变在肺癌患者中虽然是一个少见的靶点，但肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，所以这部分患者也是一个不小的群体，他们的诊疗需求同样亟需满足。德曲妥珠单抗新适应证的获批，打破了过往HER2突变非小细胞肺癌无个性精准治疗方案的瓶颈，对于改善我国HER2突变非小细胞肺癌患者的生存状态有重大的意义，加之HER2的精准检测作为治疗前提，相信这部分患者定能从中获益。"

中国医学科学院肿瘤医院山西医院总院长、中国医学科学院肿瘤医院院长助理、内科主任王洁教授表示："由于HER2突变在非小细胞肺癌中较为罕见，过往尚未有针对性的精准治疗药物，患者以化疗、免疫治疗为主，但收效甚微。如今在肺癌诊疗中，抗体偶联药物（ADC）已成为继靶向、免疫治疗之后的热点，德曲妥珠单抗新适应症的获批也标志着肺癌领域ADC药物治疗时代已经来临，切实让这部分患者获益。同时，HER2突变的精准检测尤为重要，在疾病诊疗早期进行基因检测，以便于尽早制定合适的个性化治疗策略。"

阿斯利康全球高级副总裁、阿斯利康中国总经理、阿斯利康中国肿瘤业务总经理赖明隆表示：" 很高兴看到德曲妥珠单抗肺癌适应症的获批，这意味着我们为中国肺癌领域正式开启了ADC治疗时代。阿斯利康作为肿瘤治疗领域的领导者，秉持着‘以患者为中心'的初心，在中国发病率和死亡率均位居首位的肺癌领域，通过自主研发、合作开发、联合研究、全球授权合作的方式不断为肺癌患者提供更多且更优的治疗方案。同时，我们也积极携手各类合作伙伴，构建‘筛、诊、治、管'肺癌全病程管理模式，并发挥跨国企业的国际桥梁作用，让中国创新模式、中国专家和中国经验逐步走向国际舞台，并成为推动全球肺癌诊疗变革的关键力量。"

关于HER2突变非小细胞肺癌

肺癌是全球男性和女性群体中最常见的癌症^[6]，每年约有 250 万人被确诊为肺癌，其中 80%-85% 的患者是非小细胞肺癌。转移性非小细胞肺癌患者的治疗预后很差，只有约9%的患者可以活过五年以上^[7]。

在中国，肺癌是发病率最高的癌症，2022年新发病例超过一百万例。肺癌也是癌症致死的主要原因，2022年的死亡病例超过73.3万^[9]。

HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于多种肿瘤表面。某些HER2基因改变（称为HER2突变）已在非鳞非小细胞肺癌患者中确定为独特的分子靶点，约有2%-4%的肺癌患者会出现这种突变^[7,9]。虽然HER2基因会在一些患者中发生突变，但更常见于年轻的、女性和从未吸烟的非小细胞肺癌患者^[10]。HER2基因突变与癌细胞生长和不良预后分别有关，且脑转移的发生率较高^[11]。下一代测序（NGS）已用于检测HER2（ERBB2）突变^[12]。

关于DESTINY-Lung02

DESTINY-Lung02是一项全球随机对照II期临床试验，旨在评估德曲妥珠单抗治疗HER2突变不可切除和/或转移性非小细胞肺癌患者的安全性和疗效，这些患者在接受至少一种治疗方案（必须包含铂类化疗）期间或之后发生疾病复发或进展。患者按2:1随机分配德曲妥珠单抗5.4mg/kg(n=102)或6.4mg/kg(n=50)。

该临床试验的主要研究终点是经BICR评估的的ORR。次要终点包括由研究者以及BICR评估的疾病控制率（DCR）、DoR、PFS、OS和安全性。DESTINY-Lung02试验在亚洲、欧洲、大洋洲和北美多地招募了152名患者。有关试验的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。

关于DESTINY-Lung05

DESTINY-Lung05是一项在中国进行的开放标签、单臂II期临床试验，评估德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）在HER2突变的转移性非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性，这些患者在接受至少一种治疗方案期间或之后发生疾病进展。

该临床试验的主要研究终点为经ICR评估的ORR，次要终点为经研究者评估的ORR，以及ICR和研究者评估的DoR、DCR、PFS和安全性。DESTINY-Lung05在中国多个研究中心招募了72名患者，有关试验的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。

关于德曲妥珠单抗

德曲妥珠单抗是一种靶向HER2的ADC，采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中领先的ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。德曲妥珠单抗由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。

基于DESTINY-Breast03临床试验结果，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）在超过65个国家及地区被批准用于治疗不可切除或转移性HER2阳性(IHC 3+或原位杂交 [ISH]+)乳腺癌成人患者，这些患者既往在转移阶段亦或在新辅助或辅助疗法期间（在治疗期间或完成治疗后六个月内出现疾病复发）接受过基于抗HER2的治疗方案。

基于DESTINY-Breast04临床试验结果，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）在超过65个国家及地区被批准用于治疗不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，这些患者既往在转移阶段接受过一种系统治疗，或在辅助化疗期间或完成后六个月内出现疾病复发。

基于DESTINY-Lung02和/或DESTINY-Lung05临床试验的结果，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）已在全球超过45个国家被批准用于治疗使用经当地或地区批准的检测方法检测到存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。该适应症在美国的后续批准取决于确证试验中对临床获益的验证和描述。

基于DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02和/或DESTINY-Gastric06试验的结果，德曲妥珠单抗（6.4mg/kg）已在全球超过45个国家被批准用于治疗接受过以德曲妥珠单抗为基础治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。在中国，该适应症的完全批准，将取决于正在进行的随机对照确证临床试验能否证明该人群的获益。

基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02的试验结果，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）在美国被批准用于治疗HER2阳性（IHC 3+）的不可切除或转移性实体瘤成人患者，这些患者之前接受过全身治疗，并且没有满意的后续替代治疗方案。在美国持续批准该适应症可能取决于确证性试验中临床获益的验证和描述。

关于德曲妥珠单抗临床研发计划

评估德曲妥珠单抗单药在多种HER2靶向癌症中的疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行，联合免疫治疗等其他抗肿瘤治疗的试验也在进行中。

关于与第一三共的合作

2019年3月，阿斯利康和第一三共达成全球合作，在除日本以外的市场（第一三共在日本拥有独家代理权）共同开发和商业化德曲妥珠单抗（靶向HER2的ADC药物）、2020年7月双方再次就共同开发和商业化datopotamab deruxtecan（靶向TROP2的ADC药物）达成合作。第一三共负责德曲妥珠单抗和datopotamab deruxtecan的生产和供应。

关于阿斯利康在肿瘤领域的研究

阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。

阿斯利康的肿瘤业务专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了领先全行业的多元化产品组合和渠道，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。

阿斯利康的愿景旨在重新定义癌症治疗，以期未来终结癌症这一致死之因。

声明：

1.本文涉及未在中国获批的产品或适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。

2. *截至目前获批为止，在中国是唯一 

参考文献 

1. FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung. 
2. NCCN Guideline non-small cell lung cancer V4.2022
3. CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）
4. Zheng R, Zhang S, Zeng H, et al.. Cancer incidence and mortality in China, 2016. J Natl Cancer Cent, 2022, 2(1): 1-9. doi: 10.1016/j.jncc.2022.02.002
5. WHO. International Agency of Cancer Research. Cancer Today. China. 2022. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/populations/160-china-fact-sheet.pdf.  Accessed August 2024.
6. WHO. International Agency of Cancer Research. Cancer Today. Lung. 2022. Available at: https://gco.iarc.who.int/media/globocan/factsheets/cancers/15-trachea-bronchus-and-lung-fact-sheet.pdf. Accessed August 2024.
7. Fan H, et al. Incidence and survival of non-small cell lung cancer in Shanghai: a population-based cohort study. BMJ Open. 2015;5:e009419.
8. Liu S, et al. Targeting HER2 Aberrations in Non–Small Cell Lung Cancer with Osimertinib. Clinical Cancer Research. 2018;24(11):2594-2604.
9. Riudavets M, et al. Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations. ESMO Open. 2021;6(5): 100260.
10. Pillai RN, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;123:4099-105.
11. Offin M, et al. Frequency and Outcomes of Brain Metastases in Patients With HER2-Mutant Lung Cancers. Cancer. 2019;125:4380-7.
12. Hechtman J, et al. The Past, Present, and Future of HER2 (ERBB2) in Cancer: Approaches to Molecular Testing and an Evolving Role in Targeted Therapy. Cancer Cyto. 2019;127(7):428-431.

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