【2024 ASH】 亚盛医药Bcl-2抑制剂APG-2575三项临床研究入选，含1项口头...

美国马里兰州罗克维尔市和中国苏州2024年11月6日 /美通社/ -- 致力于在肿瘤等领域开发创新药物的领先的生物医药企业——亚盛医药（6855.HK）今日宣布，公司重点品种APG-2575（Lisaftoclax）共有3项临床进展获选第66届美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会，其中一项获口头报告。这是该品种的临床进展连续第3年入选ASH年会。值得一提的是，今年公司四个品种（耐立克、APG-2575、APG-2449、APG-5918）有多项临床和临床前进展入选ASH年会展示及报告，并获两项口头报告。

APG-2575（Lisaftoclax）是亚盛医药自主研发的、具全球best-in-class潜力的新型口服Bcl-2选择性抑制剂，在多种血液肿瘤和实体瘤治疗领域具备广阔的治疗潜力。亚盛医药将在此次ASH年会上，口头报告该品种治疗复发/难治（R/R）多发性骨髓瘤(MM）或免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性患者的I/II期临床研究最新进展。此外，其联合治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者、骨髓增生异常综合征（MDS）患者的最新数据也将以壁报展示形式公布。

一年一度的ASH年会是全球血液学领域规模最大的国际学术盛会之一，全面涵盖了血液疾病的病因研究和治疗研究。第66届ASH年会将于当地时间2024年12月7日至10日间在美国圣地亚哥以线下结合线上的形式举行。

亚盛医药首席医学官翟一帆博士表示："APG-2575（Lisaftoclax）是全球第二个、国内首个看到明确疗效、并进入关键注册临床阶段的Bcl-2抑制剂，目前正在开展四项注册III期临床研究。该品种的多个临床进展再次入选ASH年会报告，进一步体现APG-2575（Lisaftoclax）这一全球Best-in-class潜力品种在血液肿瘤领域强劲的治疗潜力。此外，今年，公司四个重点品种有多项进展入选ASH年会展示及报告，充分显现了公司的全球创新和开发实力。我们期待在后续会议期间与大家分享相关研究的详实数据。未来，亚盛医药将进一步加速推进临床开发，早日为患者带来更多治疗选择。"

ASH 2024亚盛医药产品相关研究一览：

APG-2575（Lisaftoclax）入选2024 ASH年会的研究摘要如下：（耐立克^®入选ASH年会的摘要详细信息参见同期发布的另一篇新闻稿）

口头报告

Lisaftoclax (APG-2575) Combined with Novel Therapeutic Regimens in Patients (pts) with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (R/R MM) or Immunoglobulin Light- Chain (AL) Amyloidosis
Lisaftoclax（APG-2575）联合新型治疗方案用于复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）或免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性患者（pts）

展示形式：口头报告

摘要编号：1022

分会场：654. 多发性骨髓瘤：药物疗法：未来展望：用于治疗多发性骨髓瘤的新药和联合疗法

报告时间：

2024年12月9日，星期一，下午16:45（美国西部时间）
2024年12月10日，星期二，上午8:45（北京时间）

第一作者：梅奥医学中心 Sikander Ailawadhi教授

核心要点：

研究背景：

• MM的特征是异常浆细胞克隆增殖，导致破坏性骨病变、肾损伤、贫血和高钙血症。MM的治疗方法包括使用免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体，以达到疾病缓解的目的。
• AL淀粉样变性是一种细胞外错误折叠蛋白异常沉积于各器官并造成损害的疾病，主要治疗策略是推迟器官功能障碍的时间或逆转器官功能障碍。然而，许多患者在接受标准的三联或四联疗法后会出现复发，这就需要采用具有新作用机制的其他疗法。
• APG-2575（Lisaftoclax）是一种新型Bcl-2抑制剂，在前期研究中显示出很强的抗肿瘤活性。在此，我们报告了APG-2575（Lisaftoclax）联合新型治疗方案在R/R MM或R/R AL淀粉样变性患者中的临床试验数据。

研究介绍：这是一项多中心、开放性I/II期临床研究。

入组患者和研究方法：

• 符合条件的患者需 ECOG评分 ≤ 2，既往接受过≥ 1种治疗，且器官功能正常。R/R AL淀粉样变性患者已确诊有症状的器官受累。APG-2575（Lisaftoclax）每日口服，以28天为周期重复给药。泊马度胺、达雷妥尤单抗和来那度胺按说明书用法给药。地塞米松 40 mg（20 mg，年龄>75岁）在28天周期的第1、8、15和22天给药。
• 这项研究评估了APG-2575（Lisaftoclax）联合泊马度胺和地塞米松治疗R/R MM患者（Pd；治疗组A）；联合达雷妥尤单抗、来那度胺和地塞米松治疗R/R MM患者（DRd；治疗组B）；联合Pd方案治疗R/R AL淀粉样变性（治疗组C）患者的安全性和有效性。
• 截至2024年5月29日，共有52例患者入组，其中包括42例R/R MM患者和10例AL淀粉样变性患者。所有患者的年龄中位数（范围）为 69.5（24-88）岁，其中 63.5%为男性，63.5%的患者年龄≥ 65 岁。入选患者既往均接受过深度治疗，既往治疗线数的中位数（范围）为3（1-19）线。
• 在A组（n=35）中，APG-2575（Lisaftoclax）按指定剂量口服给药：400mg（3例）、600mg（4例）、800mg（15例）、1,000mg（7例）和1,200mg（6例）。在B组（n=7）中，所有患者都接受了600mg APG-2575（Lisaftoclax）的治疗。在 C 组（n=10）中，给药剂量分别为400 mg（1例）、600 mg（4例）、800 mg（3例）和 1,000 mg（2例）。

疗效数据：

• A 组31例可评估患者中，有3例（9.7%）达到了完全缓解（CR），7例（22.6%）达到很好的部分缓解 (VGPR)，9例（29.0%）达到部分缓解 (PR)。总反应率（ORR）为61.3%（19例），10例（32.3%）达到≥ VGPR。
• B组4例可评估患者中，有2例（50%）达到CR，2例（50%）达到≥ VGPR。
• C组7例接受评估的患者中，1例（14.3%）达到CR，4例（57.1%）达到 VGPR，1例（14.3%）达到PR，5例（71.4%）达到≥ VGPR，ORR 为 85.7%（6例）；2例获得心脏反应。

安全性数据：在49例被纳入安全性评估的患者中，有34例（69.4%）报告了任何级别的APG-2575（Lisaftoclax）治疗相关不良反应（TRAEs；发生率≥5%），包括中性粒细胞减少症（20.4%）、血小板减少（6.1%）、白细胞减少（10.2%）、恶心（16.3%）、腹胀(10.2%）、腹泻（12.2%）和便秘（8.2%）。共有11例患者出现了≥3级的TRAEs，包括中性粒细胞减少（14.3%）和发热性中性粒细胞减少（2%），3例患者出现了与APG-2575（Lisaftoclax）相关的严重AEs，分别为发热性中性粒细胞减少、急性肾损伤和腹泻伴电解质失衡（各1例）。在B组中，1例患者出现了剂量限制性毒性（QT间期延长）。药代动力学分析表明，在3个治疗组中，所有患者在接受所指定剂量的APG-2575（Lisaftoclax）联合其它治疗药物治疗时均未发生药物相互作用（DDI）。

结论：研究结果表明，APG-2575（Lisaftoclax）联合Pd或DRd方案可提高R/R MM或AL淀粉样变性患者的缓解深度。这些联合疗法显示出良好的安全性，尤其是血液学不良反应方面，且无药物相互作用。

壁报展示：

Lisaftoclax (APG-2575) Demonstrates Activity and Safety When Given With Accelerated Ramp-up and Then Combined With Acalabrutinib or Rituximab in Patients (pts) With Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL), Including Those With Prior Exposure to Venetoclax
Lisaftoclax（APG-2575）在快速剂量递增给药后与阿可替尼或利妥昔单抗联合治疗在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者中的安全性和抗肿瘤活性，包括既往接受维奈克拉治疗的患者 

展示形式：壁报展示

摘要编号：4614

分会场：642. 慢性淋巴细胞白血病：临床及流行病学研究：壁报展示III

报告时间：

2024年12月9日，星期一，下午18:00 – 20:00（美国西部时间）
2024年12月10日，星期二，上午10:00 – 12:00（北京时间）

第一作者： 丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）Matthew S. Davids博士

核心要点：

研究背景：维奈克拉（ven）对Bcl-2的抑制是CLL治疗的重大进展，但为减轻肿瘤溶解综合征和药物相互作用（DDI）风险而进行的5周剂量递增给药的治疗方式亟待优化。APG-2575（Lisaftoclax）是一种在研的口服Bcl-2抑制剂，其半衰期短，可以做到每日剂量递增给药。

研究介绍：本次公布了APG-2575（Lisaftoclax）单药或联合阿可替尼或利妥昔单抗治疗初治 (TN）、复发/难治性（R/R）或既往接受过维奈克拉（ven-treated）治疗的CLL/SLL的最新临床数据。

入组患者和研究方法：

• 从2020年3月20日至2024年6月27日，共入组176例患者：单药组46例；联合利妥昔单抗组39例；联合阿可替尼组91例。其中R/R占87.5%（154/176）, TN占12.5%（22/176）；中位（范围）年龄63（34-80）岁；67%为男性；25.6% 伴有del（17p）和/或TP53突变；70.6% 伴有 IGHV未突变。
• APG-2575（Lisaftoclax）的中位（范围）持续治疗时间分别为16.5（1-54；单药组）个月，24（3-39；联合利妥昔单抗组）个月和27（1-43；联合阿可替尼组）个月。在R/R患者中，先前的中位（范围）治疗线数为2（1-15），14例（9%）患者曾接受过维奈克拉治疗。既往接受过维奈克拉治疗的患者中位（范围）年龄为65岁（51-78岁），79%为男性。
• 在可评估的患者中，50%的患者有del（17p），36%的患者有TP53突变，64%的患者有del（11q），38%的患者有复杂的核型（≥3种异常），92%的患者有未突变的IGHV；57%的患者既往未接受过BTK抑制剂治疗；既往治疗的中位数（范围）线数为3（1-6）。
• 患者每天单独口服APG-2575（Lisaftoclax）或与阿可替尼（持续治疗）/利妥昔单抗（6个疗程）联合治疗，每28天为一疗程。APG-2575（Lisaftoclax）采用4-6天每天梯度递增给药的方式，从20mg开始，4-6天后可达到最终的目标剂量（400、600或800 mg）。联合治疗组中的患者从第1周期的第8天（C1D8）开始加入阿可替尼或利妥昔单抗治疗，直至进展或第24个周期实现完全缓解（CR）或者观察到不可耐受的毒性。

疗效数据：

在87例接受APG-2575（Lisaftoclax）联合阿可替尼治疗的患者中，ORR为96.6%，中位缓解持续时间（DOR; 95% CI, 23-NR）和中位无进展生存期（PFS; 95% CI, 34-NR）均未达到。12个月和18个月的PFS率分别为89%和86%。

联合阿可替尼治疗组中，有14例曾接受过维奈克拉治疗:

• 其中9例在既往维奈克拉治疗中进展，3例在完成维奈克拉治疗后复发，2例因维奈克拉不耐受而停药。中位（范围）治疗持续时间为16（3-25）个月。安全性与其他研究队列相似。
• 在既往接受过维奈克拉治疗的患者中，ORR为85.7%（12/14）；
• 在既往接受过维奈克拉但未接受过BTK抑制剂治疗的患者中，ORR为100%（8/8）；
• 在既往接受过维奈克拉和BTK抑制剂治疗的患者中，ORR为66.7%（4/6）；
• 中位DOR和PFS未达到。12个月和18个月的PFS率分别为84%和73%。

安全性数据：

• 各队列TEAEs的发生率和严重程度相似。
• 所有队列中常见的（>10%）任意级别TEAEs 为中性粒细胞减少（59例[33.5%]）、腹泻（38例[21.6%]）、贫血（27例[15.3%]）和血小板减少（26例[14.8%]）。 ≥3级TEAEs在单药组、联合利妥昔单抗组和联合阿可替尼组中分别为中性粒细胞减少15例（32.6%）、10例（25.6%）和22例（24%），贫血10例（21.7%）、5例（12.8%）和12例（13.2%）。综合E‑R分析表明，APG-2575（Lisaftoclax）作为单药治疗或联合阿可替尼或利妥昔单抗治疗时有相似的全身暴露；APG-2575（Lisaftoclax）与阿可替尼或利妥昔单抗联合使用时无DDI。
• 没有与APG-2575（Lisaftoclax）相关的TRAEs导致停药。44例（95.7%）接受单药治疗的患者停止了治疗。主要停药原因是疾病进展（41 例[23.3%]）和 AE（ 13 例[7.4%] ）；9例（5.1%）患者撤回知情同意；7例（4%）在第24个周期及以后获得完全缓解或MRD阴性；死亡5例（2.8%）；18例（10.2%）因其他原因停药。5例（2.8%）接受APG-2575（Lisaftoclax）治疗的患者观察到临床（n=2）和实验室（n=3）TLS（根据Howard/Cairo-Bishop标准），这些患者迅速恢复并继续安全接受APG-2575（Lisaftoclax）治疗。

结论：此次研究数据表明，APG-2575（Lisaftoclax）联合阿可替尼对既往接受过维奈克拉治疗的患者有效，包括在维奈克拉治疗中进展的患者。这项随访时间较长的更新分析显示，在接受APG-2575（Lisaftoclax）单药治疗/联合治疗的初治或R/R CLL/SLL患者中未观察到DDI或新的安全性问题。我们会继续积累既往接受过维奈克拉治疗的患者数据来进一步证实这一鼓舞人心的结果。APG-2575（Lisaftoclax）的全球注册III期临床研究目前正在入组中。

Lisaftoclax (APG-2575), a Novel BCL-2 Inhibitor, in Combination with Azacitidine in Treatment of Patients with Myelodysplastic Syndrome (MDS) 
新型Bcl-2抑制剂Lisaftoclax（APG-2575）联合阿扎胞苷治疗骨髓增生异常综合征（MDS）

展示形式：壁报展示

摘要编号：3202

分会场：637. 骨髓增生异常综合征：临床及流行病学研究：壁报展示II

报告时间：

2024年12月8日，星期日，下午18:00 – 20:00（美国西部时间）/
2024年12月9日，星期一，上午10:00 – 12:00（北京时间）

第一作者：王华锋教授，浙江大学医学院附属第一医院

核心要点：

研究背景：去甲基化药物（HMA）仍然是高危MDS的标准治疗，但临床疗效欠佳。而HMA治疗失败/耐药的MDS患者，预后很差，这些高危MDS患者亟需新的治疗方案。

研究介绍：临床前数据显示，新型的Bcl-2抑制剂APG-2575（Lisaftoclax）与HMA联合可协同诱导AML和MDS肿瘤细胞的凋亡。此次会议报告的是一项Ib/II期临床试验的安全性和有效性随访数据，重点评估APG-2575（Lisaftoclax）联合阿扎胞苷治疗成人MDS患者的疗效。

入组患者和研究方法：

• 该研究纳入高危MDS患者（IPSS-R评分> 3.5；骨髓原始细胞>5%），包括初治（TN）和R/R MDS患者。APG-2575（Lisaftoclax）使用指定剂量（400mg, 600mg或800mg），每天一次，第1天至第14天使用；在第1天至第7天联合使用阿扎胞苷(75mg /m²/天)，每28天为一个治疗周期。在第一个治疗周期中，APG-2575（Lisaftoclax）采用每日剂量递增方案以预防肿瘤溶解综合征(TLS)。该研究的主要目的是评估此联合疗法治疗MDS患者的有效性和安全性，并确定APG-2575（Lisaftoclax）的推荐III期剂量。根据2006年国际工作组（IWG）标准评估完全缓解（CR）和骨髓完全缓解率（mCR)。
• 截至2024年7月1日，共有49例患者入组：8例为R/R MDS（APG-2575 [Lisaftoclax] 600 mg [n = 5]和800 mg [n = 3]），41例为TN MDS（APG-2575 [Lisaftoclax] 400 mg [n = 16]、600 mg [n = 23]和800 mg [n = 2]）。中位（范围）年龄为66（22-83）岁，55.1%的患者为男性。IPSS-R风险分级为中危（12/49[24.5%]）、高危（24/49[49.0%]）和极高危（13/49[26.5%]）。39例有基因突变谱数据的患者中，9例（23.1%）有TP53突变；11例（28.2%）有TET2突变；10例（25.6%）有ASXL1突变；10例（25.6%）有RUNX1突变。基线时，70.8%的患者报告了≥3级贫血；54.2%报告了≥3级中性粒细胞减少；45.8%报告了≥3级血小板减少症。

疗效数据：4例（8.2%）患者曾因不良事件引起APG-2575（Lisaftoclax）减量。60天死亡率和TLS发生率均为0。在8例R/R MDS患者中，中位治疗时间（DOT）为3.2（1.2-9.4）个月。总反应率（ORR = CR[12.5%] +mCR[62.5%]）为75.0%（95% CI, 34.9-96.8）。在40例可评估疗效的TN MDS患者中，中位DOT为4.5（0.5-12.1）个月；根据IWG 2006标准，ORR率为77.5%（95% CI, 61.5-89.2），CR率为25.0%。此外，23例接受APG-2575（Lisaftoclax）600 mg联合阿扎胞苷治疗的TN MDS患者中，ORR和CR率分别为73.9%和30.4%；由于这些患者的中位治疗时间相对较长（6.01个月），我们根据IWG 2023标准进行了进一步分析，复合CR率（CR₂₀₂₃ = CR [52.2%] + CR_L[17.4%]）为69.6%，中位达到CR时间（范围）为2.84（1.1-8.7）个月。中位无进展生存期和中位总生存期均未达到。

安全性数据：

• 所有接受APG-2575（Lisaftoclax）联合阿扎胞苷治疗的患者均报告了治疗中出现的不良事件(TEAEs)，其中93.8%为≥3级不良事件，35.4%为严重不良事件。常见的≥3级非血液学TEAEs（发生率≥10%）包括肺炎（24.4%）和低钾血症（10.2%）。常见的≥3级血液学TEAEs包括白细胞计数减少（75.5%）、中性粒细胞减少（69.4%）、血小板减少（65.3%）、贫血（24.5%）和发热性中性粒细胞减少（18.4%）。
• 46.9%的患者报告≥3级感染，其中26.5%与治疗相关。11例（22.4%）患者发生了因不良事件导致的周期间治疗延迟，中位延迟时间(范围)为12（1-63）天。
• 共有95.9%的患者报告了与治疗相关的不良事件（TRAEs），其中87.8%为≥3级AEs，28.6%为严重AEs。常见的≥3级血液学TRAEs包括白细胞计数减少（71.4%）、中性粒细胞减少（65.3%）、血小板减少（65.3%）、贫血（20.4%）和发热性中性粒细胞减少（12.2%）。

结论：以上临床数据表明，APG-2575（Lisaftoclax）联合阿扎胞苷在高危TN或R/R MDS患者治疗中具有重要作用。该联合治疗呈现良好的有效性和耐受性，60天死亡率为0，需要APG-2575（Lisaftoclax）减量的患者少，感染率低，支持该联合治疗在高风险MDS患者的进一步临床开发。

关于亚盛医药

亚盛医药是一家综合性的全球生物医药企业，致力于研发创新药，以解决肿瘤等领域全球患者尚未满足的临床需求。2019年10月28日，公司在香港联交所主板挂牌上市，股票代码：6855.HK。

亚盛医药已建立丰富的创新药产品管线，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等细胞凋亡通路关键蛋白的抑制剂；新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡通路关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。目前公司已在中国、美国、澳大利亚及欧洲开展40多项临床试验，其中包括13项注册临床研究（已完成/进行中/拟启动）。

用于治疗慢性髓细胞白血病的核心品种耐立克曾获中国国家药品监督管理局新药审评中心（CDE）纳入优先审评和突破性治疗品种，并已在中国获批，是公司的首个上市品种。目前，耐立克已被成功纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。该品种还获得了美国FDA快速通道资格、孤儿药资格认定以及欧盟孤儿药资格认定。

截至目前，公司共有4个在研新药获得16项FDA和1项欧盟孤儿药资格认定，2项FDA快速通道资格以及2项FDA儿童罕见病资格认证。凭借强大的研发能力，亚盛医药已在全球范围内进行知识产权布局，并与武田、默沙东、阿斯利康、辉瑞、信达等领先的生物制药公司，以及MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）、梅奥医学中心（Mayo Clinic）、丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）、美国国家癌症研究所（NCI）和密西根大学等学术机构达成全球合作关系。

亚盛医药已构建在原创新药研发与临床开发领域经验丰富的国际化人才团队，以及成熟的商业化生产与市场营销团队。亚盛医药将不断提高研发能力，加速推进公司产品管线的临床开发进度，真正践行"解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求"的使命，以造福更多患者。

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