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Ryoncil天价之谜：从"干细胞"到"基质细胞"的30年认知革命

2025-03-17 13:12:13

天津2025年3月17日 /美通社/ -- 2025年2月26日，生物医药界因一则定价公告激起千层浪——全球首款间充质基质细胞（Mesenchymal Stromal Cells, MSC）疗法Ryoncil（瑞昂西尔）单次输注定价19.4万美元，一个疗程需要输注8次，完整疗程费用突破155万元美元，折合人民币1100万元以上。这剂"天价药"的背后，不只是药物经济学的惊人数字，更是一场历时三十载的间充质基质细胞认知革命。

1. 历史困局：干细胞标签下的科学迷雾

1991年，美国Case Western Reserve大学Arnold Caplan教授基于其科学研究和临床前试验，杜撰了一个名词术语"间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSC）"^[1]，用于描述在间充质组织中发现的一种具有分裂和分化能力的特殊细胞群，这些细胞被寄望其在组织再生修复中展现巨大的潜力^[1-2]。

1992年，随着MSC的发现，Osiris Pharmaceuticals公司成立，致力于开发MSC药物。

2012年，美国FDA拒绝了Osiris的骨髓来源药物Prochymal的上市申请。其宣称的干细胞修复机制与其临床数据脱节，且缺乏可验证的效力测定方法支持。这一结论在Osiris的2012年SEC文件与美国FDA 2017年细胞治疗指南中均有迹可循。这一失败揭示了关键问题：缺乏有效的效力测定、未见明确的作用机制以及未证实MSC在体内发挥"干细胞"的分化能力。

2013年，Mesoblast公司收购Prochymal，并将其更名为Ryoncil（Remestemcel-L），其通用名中保留的"-stem-"（干细胞的"干"）词缀为接下来艰难的上市之路埋下了伏笔。

2019年5月，Ryoncil首次向美国FDA提交了NDA申请，但遭到美国FDA拒绝，主要原因包括单臂试验证据不足和CMC（化学、制造和控制）数据不足。

2023年8月，Ryoncil二次申报NDA。虽补充4年生存率数据，仍因缺失成人患者对照试验及CMC缺陷被美国FDA再次驳回。

这些反复的失败暴露了MSC药物领域的重大缺陷。Ryoncil虽然被标记为间充质干细胞，但临床试验并未证明其分化能力是组织修复的机制。相反，临床试验数据表明，MSC的治疗效果是通过其在归巢后调控其所在组织的微环境实现的，与干细胞的作用机制相悖。因此，MSC的真实身份在细胞治疗行业一直模糊不清，被干细胞的名称所掩盖。更为重要的是细胞治疗行业对MSC的作用机理认识模糊，将其当作干细胞使用导致临床治疗效果不稳定。

2. 科学突破：从干细胞到基质细胞的蜕变

2016年Arnold Caplan通过实验研究和临床观察，纠正了他之前对MSC的定义，将其重新定义为"间充质基质细胞"（mesenchymal stromal cell，MSC）或"药用信号细胞"(medicinal signaling cell，MSC)^[3]。这一重新定义对MSC的治疗应用至关重要，然而，当时仍缺乏区分MSC与干细胞的特异性标志，导致MSC继续被误标为干细胞。

2022年8月，天士力干细胞研发团队的闫凯境博士等在《iSCIENCE》杂志发表了题为"Transcriptomic heterogeneity of cultured ADSCs corresponds to embolic risk in the host"的论文^[4]。该研究首次使用单细胞RNA测序技术结合AI分析，系统深入地分析了MSC的单细胞水平转录组特征。结果表明，MSC是基质细胞而非干细胞，即使来自同一供体的同一组织，MSC也是有异质性的。而异质性正是风险不可控和疗效不一致的根本原因。

2025年2月，闫凯境博士等在《Heliyon》杂志发表题为"Unveiling distinctions between mesenchymal stromal cells and stem cells by single-cell transcriptomic analysis"的论文^[5]。这是一项具有里程碑意义的研究。通过单细胞RNA测序和拟时间轨迹分析，研究团队揭示了MSC和干细胞之间的根本区别。这些区别不仅明确区分了MSC与干细胞，还为MSC的身份鉴定提供了明确的生物标志物，为MSC产品建立了制备标准。这项研究为MSC疗法的推进扫清了障碍。

3. 监管突围：MSC的历史转折点

2024年10月，美国FDA批准了由闫凯境博士带领的天士力干细胞研发团队提交的全球首个明确称为间充质基质细胞（MSC）疗法的临床试验^[6]，标志着从混淆的干细胞疗法向真正的MSC疗法的转变。这引发了细胞治疗监管的一系列连锁反应。

2024年12月，紧随全球首款间充质基质细胞IND的批准，美国FDA立即批准了Ryoncil间充质基质细胞疗法上市^[7]——这标志着世界上第一个间充质基质细胞产品进入市场。

2025年3月，中国CDE批准了天士力干细胞研发团队申请的中国首款间充质基质细胞的临床试验^[8]，标志着间充质基质细胞疗法的持续进步和广泛认可。

天价逻辑——为科学认知买单

当Ryoncil的定价刷新公众对"天价药"的常规想象时，人们或许未曾意识到：这张账单中真正昂贵的并非那袋悬浮的细胞，而是人类跨越三十年认知鸿沟的代价。

从"干细胞"到"基质细胞"的转变，是整个行业对MSC本质的重新解码。那些投入到"干细胞"概念中的研发成本、那些因机制模糊而折戟的临床试验、那些因安全风险引发的监管挑战——所有这些沉没成本，共同造就了"天价"的诞生。

在这场革命中， Ryoncil价格公布反应的不仅是首款间充质基质细胞即将走入市场，更是这场来之不易的科学认知路程。

参考资料

^[1] Caplan AI. Mesenchymal stem cells. J Orthop Res. 1991 Sep;9(5):641-50.

^[2] Caplan AI. Bone development and repair[J]. Bioessays, 1987, 6(4): 171-175.

^[3] Caplan AI. MSCs: The Sentinel and Safe-Guards of Injury. J Cell Physiol. 2016 Jul;231(7):1413-6.

^[4] Yan K, Zhang J, Yin W, Harding JN, Ma F, Wu D, Deng H, Han P, Li R, Peng H, Song X, Kang YJ. Transcriptomic heterogeneity of cultured ADSCs corresponds to embolic risk in the host. iScience. 2022 Aug 4;25(8):104822.

^[5] Yan K, Ma F, Song X, Wang H, Liu P, Zhang J, Jin X, Han P, Zuo X, Kang YJ. Unveiling distinctions between mesenchymal stromal cells and stem cells by single-cell transcriptomic analysis. Heliyon. 2025 Feb 8;11(4):e42311.

^[6] FDA Investigational New Drug Application : NO.30788

^[7] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-mesenchymal-stromal-cell-therapy-treat-steroid-refractory-acute-graft-versus-host

^[8] 国家药品监督管理局药品审评中心受理号：CXSL2400882

本文RSS来源：美通社

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