【直击AACR 2025】亚盛医药公布五项临床前进展，耐立克®联合APG-2575展现显著...

美国马里兰州罗克维尔市和中国苏州 2025年4月28日 /美通社/ -- 致力于在血液肿瘤等领域开发创新药物的领先的生物医药企业——亚盛医药（纳斯达克代码：AAPG；香港联交所代码：6855）今日宣布，公司于4月25日至30日在美国芝加哥举行的2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，以壁报形式公布了五项临床前研究成果。

本次壁报涉及公司五个品种，包括：原创1类新药奥雷巴替尼（商品名：耐立克^®；研发代号：HQP1351）、Bcl-2抑制剂APG-2575、FAK/ALK/ROS1三联酪氨酸激酶抑制剂APG-2449、胚胎外胚层发育蛋白（EED）抑制剂APG-5918以及IAP拮抗剂AS03157。

亚盛医药首席医学官翟一帆博士表示："多项在研品种所展现的临床前积极数据，充分体现了我们研发管线的创新实力。特别值得关注的是，公司两个重磅品种奥雷巴替尼与APG-2575联合用药在AML及T-ALL模型中的协同效应，有望为相关治疗领域带来新的治疗方案。这些临床前成果与我们正在进行的临床试验将形成有力协同，我们将积极推进相关临床探索，为患者提供更多治疗选择。"

亚盛医药在本次AACR年会上展示的具体数据如下：

Olverembatinib (HQP1351) in combination with lisaftoclax (APG-2575) overcomes venetoclax resistance in preclinical models of acute myeloid leukemia (AML)
奥雷巴替尼（ HQP1351）联合APG-2575在急性髓系白血病（AML）临床前模型中克服了维奈克拉耐药

• 摘要编号：5652
• 分会场：新型抗肿瘤药物3

背景介绍：

• Bcl-2抑制剂维奈克拉联合去甲基化药物是目前治疗老年或不适合强化疗的AML患者的标准治疗方案。然而，维奈克拉耐药已成为一大临床挑战，亟需开发其他的治疗选择。
• 奥雷巴替尼是一款多激酶抑制剂，可靶向作用于AML发病及维奈克拉耐药相关的多种激酶，包括FLT3、cKIT、PDGFR、Src家族激酶、PI3K及FGFR。
• APG-2575是一款在研的新型选择性Bcl-2抑制剂，目前正针对包括复发/难治性AML在内的多种血液恶性肿瘤开展临床试验。
• 本研究旨在评估奥雷巴替尼联合APG-2575在维奈克拉耐药AML模型中的治疗效果。

总结：

• 在维奈克拉耐药AML细胞系中，奥雷巴替尼联合APG-2575协同抑制了细胞增殖并诱导了细胞凋亡。该联合方案在MOLM-13维奈克拉耐药AML异种移植模型中协同抑制了肿瘤生长。
• 在机制层面，Western Blot分析显示奥雷巴替尼联合APG-2575可协同下调多种促白血病信号通路（包括FLT3、AKT、MCL-1等与维奈克拉耐药相关通路），同时激活细胞凋亡。
• 本研究结果显示，奥雷巴替尼联合APG-2575在临床前AML模型中克服了维奈克拉耐药，为维奈克拉耐药AML提供新的潜在治疗方案，值得进一步开展临床研究。

Effects of olverembatinib (HQP1351) in combination with BCL-2 inhibitor lisaftoclax (APG-2575) in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T‑ALL)
奥雷巴替尼（ HQP1351）联合Bcl-2抑制剂APG-2575在 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中的效果

• 摘要编号：5648
• 分会场：新型抗肿瘤药物3

背景介绍：

• T-ALL是一种高危的血液恶性肿瘤，由T祖细胞的恶性转化形成，约占新诊断儿童ALL病例的15%和成人ALL病例的25%。复发或难治患者生存率极低，且治疗选择有限。部分T-ALL亚型的生长和存活依赖pre-TCR/Src信号通路及抗凋亡Bcl-2家族蛋白。
• 新型多激酶抑制剂奥雷巴替尼可靶向作用于T细胞分化、存活和活化过程中至关重要的致癌性Src家族激酶（Lck、Fyn和YES1）。
• 新型Bcl-2抑制剂APG-2575目前正在针对多种血液恶性肿瘤的开展多项后期临床试验。
• 本研究评估了奥雷巴替尼联合APG-2575在人源T-ALL细胞系及异种移植模型中的抗肿瘤效应，并探索了其潜在作用机制。

总结：

• 奥雷巴替尼联合APG-2575在体外实验中协同抑制了T-ALL细胞增殖并促进了细胞凋亡。该联合方案在MOLT4异种移植模型中同样表现出显著的协同抑瘤效应。
• 在机制层面，奥雷巴替尼可抑制Lck蛋白的磷酸化过程。与APG-2575联用时，能协同下调T-ALL中通常高表达的下游因子NF-κB p65和BCL-xL。该联合方案还可降低AKT和GSK3β激酶的磷酸化水平，进而诱导T-ALL关键促癌蛋白MCL-1和c-MYC降解。
• 本研究结果为该新型联合疗法在T-ALL患者中的进一步临床评估提供了科学依据。

Embryonic ectoderm development protein (EED) inhibitor APG-5918 exhibits potent antitumor activity and synergizes with androgen receptor (AR) inhibitor enzalutamide in preclinical prostate cancer (PCa) models
胚胎外胚层发育蛋白（ EED）抑制剂APG-5918在前列腺癌（PCa）临床前模型中的抗肿瘤活性及其与雄激素受体（AR）抑制剂恩扎卢胺的协同作用研究

• 摘要编号：446
• 分会场：实验性与分子疗法

背景介绍：

• 去势抵抗性前列腺癌（CRPC）由于对包括恩扎卢胺在内的新一代雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）耐药，目前仍无法治愈。
• 多梳抑制复合体2（PRC2）功能失调在PCa中较为常见，且与肿瘤不良预后和转移密切相关。PRC2的催化亚基EZH2（zeste同源物2增强子）可通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）来沉默抑癌基因表达，并可直接激活AR基因表达。PRC2另一核心组分EED对维持该复合体的组蛋白甲基转移酶活性至关重要。靶向EED已成为一种有前景的PRC2抑制策略。
• 本研究旨在评估强效选择性EED抑制剂APG-5918单药或联合恩扎卢胺在PCa临床前模型中的抗肿瘤活性及作用机制。

总结：

• APG-5918在体外PCa细胞增殖表现出显著的抑制作用。APG-5918与恩扎卢胺联合用药表现出协同抑制细胞增殖的效应。
• APG-5918在LNCaP和C4-2B细胞中诱导了剂量依赖的细胞周期阻滞，与恩扎卢胺联用进一步增强了G0/G1期阻滞效应。
• APG-5918在人源LNCaP异种移植瘤模型以及去势裸鼠中的恩扎卢胺耐药的22Rv1异种移植瘤模型中均表现出显著的抗肿瘤活性。
• 在机制层面，APG-5918显著下调了关键靶点的药效学标志物（包括H3K27me3、EED、EZH2、SUZ12）及AR通路相关蛋白。此外，APG-5918还能抑制致癌驱动因子ERG、DNA甲基化调控因子（UHRF1、DNMT1）和抗凋亡蛋白MCL-1，并降低细胞周期关键调控蛋白pRb、CDK4、Cyclin B1和Cyclin D1的表达水平。与恩扎卢胺联合用药时，上述PRC2组分、AR通路蛋白、细胞周期调控因子、致癌驱动因子及DNA甲基化相关蛋白的下调作用进一步增强。
• 本研究结果表明，EED抑制剂单药或联合恩扎卢胺均为PCa患者的治疗提供了一种极具前景的潜在治疗策略，目前该方案正在一项进行中的I期临床试验中接受进一步评估。

APG-2449, a novel focal adhesion kinase (FAK) inhibitor, enhances the antitumor activity of chemotherapy in preclinical models of small-cell lung cancer (SCLC) with activated FAK
新型黏着斑激酶（ FAK）抑制剂APG-2449可增强化疗在FAK活化的小细胞肺癌（SCLC）临床前模型中的抗肿瘤活性

• 摘要编号：1679
• 分会场：癌症治疗的联合用药策略

背景介绍：

• SCLC是一种基因异质性肿瘤，目前尚无标准的靶向治疗方案。尽管免疫检查点抑制剂取得了一定进展，但患者总生存期的改善仍然有限，含铂化疗联合拓扑异构酶抑制剂仍是SCLC的标准治疗方案。
• FAK作为一种非受体酪氨酸激酶，已被证实可调控细胞增殖、迁移、侵袭及DNA损伤修复。既往研究表明，约69%的SCLC肿瘤存在FAK基因扩增和过表达。虽然携带FAK^6,7（FAK剪接变体，可增强FAK磷酸化[pFAK]）的非小细胞肺癌细胞对FAK抑制的敏感性高于野生型FAK（FAK^WT），但FAK^6,7在SCLC中的表达及临床意义尚不明确。
• 基于FAK在肿瘤进展中的关键作用，我们推测抑制FAK可增强化疗药物对SCLC的抗肿瘤效应。本研究旨在评估在研新型FAK抑制剂APG-2449单药及联合化疗在SCLC中的抗肿瘤活性。

总结：

• 新型FAK抑制剂APG-2449联合一线及二线化疗方案在SCLC中展现了协同抗肿瘤效应，可增强SCLC细胞的DNA损伤并促进细胞凋亡。
• 本研究的积极结果支持APG-2449治疗SCLC患者的后续临床开发。

Discovery of AS03157 as a highly potent and orally active antagonist of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs)
一种高效口服抗凋亡蛋白拮抗剂 AS03157的发现

• 摘要编号：5651
• 分会场：新型抗肿瘤药物3

背景介绍：

• 抗凋亡蛋白的过表达（如细胞凋亡抑制蛋白1/2[cIAP1/2]和X连锁凋亡抑制蛋白[XIAP]）常见于多种血液系统肿瘤和实体瘤，与耐药和不良预后密切相关。IAP抑制剂通过结合IAP蛋白、解除对胱门蛋白酶的抑制从而激活胱门蛋白酶、诱导cIAP1/2和XIAP降解，进而抑制促生存信号通路并促进肿瘤细胞凋亡。目前已有多个靶向IAP的小分子药物正在血液肿瘤和实体瘤中开展单药或联合治疗的临床研究中接受评估。
• AS03157是一种在研的、结构独特的新型IAP拮抗剂，已被确认对cIAP1和XIAP具有更强的选择性。
• 本研究评估了AS03157在体外和体内模型中的药理学特性。

总结：

• AS03157能以高亲和力与cIAP1和XIAP结合，并有效靶向降解cIAP1，从而在测试的癌细胞系中产生强效抗增殖活性（IC₅₀值低于30 nM）。AS03157展现出良好的成药性特征。在临床前癌症模型中，AS03157表现出显著的体内活性，且具有可接受的安全性特征。
• 本研究结果表明，AS03157是一个具有良好临床开发前景的候选药物。

关于亚盛医药

亚盛医药是一家综合性的全球生物医药企业，致力于研发创新药，以解决肿瘤等领域全球患者尚未满足的临床需求。2019年10月28日，公司在香港联交所主板挂牌上市，股票代码：6855.HK；2025年1月24日，公司在美国纳斯达克证券交易所挂牌上市，股票代码：AAPG。

亚盛医药已建立丰富的创新药产品管线，包括抑制Bcl-2和 MDM2-p53 等细胞凋亡通路关键蛋白的抑制剂；新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡通路关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。

公司核心品种耐立克^®已在中国获批上市，且获批适应症均被成功纳入国家医保药品目录。公司另一重磅品种，新型Bcl-2选择性抑制剂APG-2575（Lisaftoclax）的新药上市申请（NDA）已获CDE受理，并被纳入优先审评。

截至目前，公司4个在研新药共获16项FDA和1项欧盟孤儿药资格认定，2项FDA快速通道资格以及2项FDA儿童罕见病资格认证。凭借强大的研发能力，亚盛医药已在全球范围内进行知识产权布局，并与武田、默沙东、阿斯利康、辉瑞、信达等领先的生物制药公司，以及梅奥医学中心（Mayo Clinic）、丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）、美国国家癌症研究所（NCI）和密西根大学等学术机构达成全球合作关系。

亚盛医药已在原创新药研发与临床开发领域建立经验丰富的国际化人才团队，以及成熟的商业化生产与市场营销团队。亚盛医药将不断提高研发能力，加速推进公司产品管线的临床开发进度，真正践行"解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求"的使命，以造福更多患者。

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